MDR的核心理念是確保投放市場(chǎng)的醫(yī)療器械在整個(gè)生命周期內(nèi)都是安全的。對(duì)于已知的有害化學(xué)物質(zhì)，MDR采取了比其前身《醫(yī)療器械指令》（MDD）更嚴(yán)格、更透明的方法。
鈷通常存在于某些金屬合金植入物中，特別是鈷鉻鉬（CoCrMo）合金，常用于制造人工髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等耐磨承重植入物。
風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源：鈷離子會(huì)通過(guò)磨損和腐蝕從植入物中釋放（瀝濾）到周?chē)M織和全身循環(huán)中。鈷被歸類(lèi)為CMR 1B類(lèi)物質(zhì)（ presumed human carcinogen，推定人類(lèi)致癌物）。高濃度的鈷離子可引起局部組織毒性、過(guò)敏反應(yīng)（假體周?chē)装Y和骨質(zhì)溶解），并有潛在的全身性致癌和心血管風(fēng)險(xiǎn)。
DEHP作為一種增塑劑，廣泛用于制造柔性PVC醫(yī)療器械，如輸液袋、輸血袋、呼吸管、導(dǎo)尿管等。
風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源：DEHP是一種內(nèi)分泌干擾物和生殖毒性物質(zhì)（CMR 2）。它會(huì)從PVC中滲出，特別是接觸到脂質(zhì)溶液（如脂肪乳、血液）或加熱時(shí)，直接進(jìn)入患者體內(nèi)。
鈷
1. 什么是鈷
鈷（Cobalt），元素符號(hào)Co，在化學(xué)周期表中排27號(hào)，是一種金屬元素，質(zhì)地硬而脆。其熔點(diǎn)達(dá)到1500℃左右，沸點(diǎn)約3100℃，相對(duì)密度8.9g/cm3，摩氏硬度5—5.5。鈷有很多特性，其在高溫下能夠保持較高的強(qiáng)度，并且具有較低的導(dǎo)熱性和導(dǎo)電性以及較強(qiáng)的鐵磁性。
鈷是生產(chǎn)耐熱合金、硬質(zhì)合金、防腐合金、磁性合金和各種鈷鹽的重要原料。鈷消費(fèi)中約70%是金屬態(tài)鈷，主要用于超級(jí)耐熱合金、工具鋼、硬質(zhì)合金、磁性材料等方面。以化合物形式（催化劑、干燥材料、試劑、陶瓷釉等）消費(fèi)量約25%，其余約5%。
2. 鈷在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應(yīng)用
鈷-鎳-鉻-鉬合金材料具有良好的機(jī)械性能、耐腐蝕性和良好加工性能，在外科植入物領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，如血管支架、瓣膜產(chǎn)品的瓣架與瓣座、瓣膜成型環(huán)等。 良好的機(jī)械性能，如高強(qiáng)度和耐磨性，使得它在需要承受高應(yīng)力或磨損的醫(yī)療器械中表現(xiàn)出色；較好的耐腐蝕性能，有助于延長(zhǎng)醫(yī)療器械的使用壽命并保持其性能穩(wěn)定；良好的加工性能，便于制造出復(fù)雜形狀的醫(yī)療器械零部件，滿足特定醫(yī)療需求。
臨床醫(yī)用不銹鋼是耐蝕鐵基合金，按顯微組織可分為奧氏體不銹鋼、鐵素體不銹鋼、馬氏體不銹鋼和沉淀硬化型不銹鋼。根據(jù)顯微組織和性能差異，各種不銹鋼被加工成不同的臨床醫(yī)用器械。3Cr13和4Cr13型馬氏體不銹鋼可用在醫(yī)療器械，如刀、剪、止血鉗、針頭等；00Cr18Ni10型奧氏體不銹鋼可制作成人工關(guān)節(jié)、骨折內(nèi)固定器、牙齒矯形和修復(fù)(如齒冠、鑲牙和牙根種植)以及人工心臟瓣膜等器件。
3. 不銹鋼中鈷含量超標(biāo)的原因
原材料中的鈷含量超過(guò)了標(biāo)準(zhǔn)限制。在不銹鋼制造過(guò)程中:如果原材料中的鈷含量超過(guò)了標(biāo)準(zhǔn)限制，最終制成的不銹鋼產(chǎn)品中的鈷含量也會(huì)超標(biāo)。
生產(chǎn)工藝中的控制失誤。生產(chǎn)過(guò)程中，如果對(duì)鈷含量的控制不嚴(yán)格，操作失誤或者技術(shù)問(wèn)題可能導(dǎo)致不銹鋼中的鈷含量超標(biāo)。
不銹鋼材料中的外來(lái)物質(zhì)污染。在不銹鋼制造的過(guò)程中，可能會(huì)受到其他材料或工藝的影響，導(dǎo)致鈷含量超標(biāo)。例如，如果制造過(guò)程中使用了含鈷材料或工藝，可能會(huì)導(dǎo)致不銹鋼中的鈷含量超標(biāo)。
不銹鋼產(chǎn)品的使用環(huán)境。不銹鋼產(chǎn)品在使用時(shí)可能受到外界環(huán)境中鈷元素的污染，導(dǎo)致鈷含量超標(biāo)。例如，如果不銹鋼產(chǎn)品長(zhǎng)時(shí)間暴露在含有鈷元素的化學(xué)物質(zhì)中，可能會(huì)導(dǎo)致鈷含量超標(biāo)。
4. 在MDR中鈷超標(biāo)的應(yīng)對(duì)措施
歐洲化學(xué)品管理局（ECHA）近期開(kāi)展的監(jiān)管危害分類(lèi)評(píng)估將金屬鈷列為1B類(lèi)致癌物（推定對(duì)人類(lèi)具有致癌潛力），該結(jié)論主要基于純金屬鈷的嚙齒動(dòng)物吸入致癌性研究。值得注意的是，ECHA的評(píng)估并未專(zhuān)門(mén)考量與醫(yī)療器械相關(guān)的鈷存在形式或接觸途徑的潛在致癌危害。
因此，器械在使用鈷合金原材料，并且鈷超標(biāo)的時(shí)候需要進(jìn)行對(duì)應(yīng)的評(píng)估內(nèi)容，同時(shí)也要提交CMR物質(zhì)的測(cè)試報(bào)告。
5. 還需要注意到的其他地方
根據(jù)ISO 15223-1:2021/Amd 1:2025中描述，要添加標(biāo)簽
另外，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的風(fēng)險(xiǎn)控制也要做出對(duì)應(yīng)的控制方法。
DEHP
1. 什么是DEHP
DEHP，中文名鄰苯二甲酸二（2-乙基己）酯，是最常見(jiàn)的一種鄰苯二甲酸酯類(lèi)化合物，它本質(zhì)上是一種增塑劑（Plasticizer）。增塑劑是一種添加到塑料中，使其變得更柔軟、更柔韌、更有彈性的化學(xué)物質(zhì)。DEHP因其成本低廉、性能優(yōu)異，曾被廣泛添加于聚氯乙烯（PVC）塑料制品中。由于健康風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂，DEHP在醫(yī)療領(lǐng)域（尤其是新生兒用品）和兒童玩具中的使用已受到嚴(yán)格限制或逐步被淘汰，轉(zhuǎn)而使用更安全的替代增塑劑。
2. DEHP在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應(yīng)用
DEHP因其優(yōu)異的增塑性能，在過(guò)去幾十年里被廣泛應(yīng)用于由聚氯乙烯（PVC） 制成的醫(yī)療器械中。其主要作用是讓原本堅(jiān)硬的PVC變得柔軟、透明、富有彈性和耐屈撓性。以下是一些曾經(jīng)或仍然常見(jiàn)的使用DEHP的醫(yī)療器械：
* 輸液和輸血器具
靜脈輸液袋和輸液管：這是最常見(jiàn)的應(yīng)用。柔軟的袋子易于運(yùn)輸和懸掛，柔軟的管路便于操作和調(diào)節(jié)。
* 血袋
DEHP增塑的PVC血袋不僅柔韌，更重要的是，研究發(fā)現(xiàn)DEHP能減緩血液中血小板的聚集和紅細(xì)胞的溶解（溶血），有助于延長(zhǎng)血液的保存期限。
* 各種管路和導(dǎo)管
呼吸管路：用于麻醉機(jī)和呼吸機(jī)的管路，需要良好的柔韌性。
體外循環(huán)管路：如心臟手術(shù)中使用的“氧合器”管路。
透析管路：用于血液透析。
營(yíng)養(yǎng)輸送管。
導(dǎo)尿管：部分非留置或短期使用的導(dǎo)尿管可能仍使用DEHP-PVC材質(zhì)。
* 其他侵入性操作器具
一些手套、圍裙等防護(hù)用品。
一些一次性使用的手術(shù)罩單。
3. DEHP容易超標(biāo)的原因
DEHP作為增塑劑，其作用是插入PVC的高分子鏈之間，通過(guò)分子間的范德華力“撐開(kāi)”鏈條，降低鏈與鏈之間的作用力，從而使塑料變軟。這是一種物理混合，而非穩(wěn)定的化學(xué)鍵結(jié)合。由于沒(méi)有牢固的化學(xué)鍵，DEHP分子就像被塞在塑料網(wǎng)格中的無(wú)數(shù)個(gè)小球，隨時(shí)可以自由移動(dòng)。一旦接觸到液體（尤其是脂類(lèi)）、或者受到加熱、震蕩等外力，這些分子就非常容易從塑料基質(zhì)中滲出、遷移出來(lái)，污染與之接觸的介質(zhì)。在醫(yī)療器械和食品包裝中，DEHP塑料直接包裹著內(nèi)容物，這為遷移創(chuàng)造了完美條件，導(dǎo)致內(nèi)容物（如輸液、血液、食用油）中的DEHP濃度“超標(biāo)”。
4. 在MDR中DEHP超標(biāo)的應(yīng)對(duì)措施
MDR并未直接設(shè)定一個(gè)DEHP的“超標(biāo)”限量值，而是強(qiáng)制要求制造商必須證明其設(shè)備在預(yù)期用途下是安全的。這意味著，即使器械中含有高濃度的DEHP，只要制造商能通過(guò)充分的評(píng)估和措施證明其風(fēng)險(xiǎn)可控，也是可以接受的（盡管這非常困難）。
措施一：替代（Substitution）—— 首選方案
這是MDR最鼓勵(lì)的方案。制造商必須首先探索技術(shù)上和經(jīng)濟(jì)上可行的替代方案。
使用替代增塑劑：采用更安全的增塑劑，如TOTM（偏苯三酸三辛酯）、ATBC（乙酰檸檬酸三丁酯）、DINCH（環(huán)己烷-1,2-二甲酸二異壬酯）等。
使用非PVC材料：徹底放棄PVC體系，采用聚烯烴（如PE、PP）、熱塑性彈性體（TPE）等本身無(wú)需DEHP增塑的材料。
在技術(shù)文檔中記錄替代評(píng)估過(guò)程：必須證明已經(jīng)系統(tǒng)地尋找過(guò)替代品，并解釋為何選擇或未選擇它們。
措施二：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與論證（Risk Assessment and Justification）—— 無(wú)法替代時(shí)的核心工作
如果證明無(wú)法替代（例如，在某些特定應(yīng)用如血袋中，替代品性能尚未完全驗(yàn)證），制造商必須進(jìn)行極其嚴(yán)格和深入的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以論證其使用的合理性。這包括：
瀝濾研究（Leachability Studies）：通過(guò)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試，量化在最壞使用場(chǎng)景下（如接觸脂類(lèi)溶液、高溫滅菌后），DEHP從器械中瀝濾到患者體內(nèi)的實(shí)際量和速率。
毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（Toxicological Risk Assessment）：根據(jù)瀝濾研究得出的暴露劑量，與已知的毒理學(xué)參考值（如TDI每日耐受攝入量、DNEL衍生無(wú)效應(yīng)水平）進(jìn)行比較，計(jì)算邊際安全值（Margin of Safety）。
受益-風(fēng)險(xiǎn)分析（Benefit-Risk Analysis）：論證該醫(yī)療器械的臨床受益（如挽救生命、必需治療）遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于DEHP帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。例如，證明在某些情況下，DEHP對(duì)血液保存的穩(wěn)定作用目前仍是不可替代的臨床 benefit。
界定患者群體：明確該器械不適用于高風(fēng)險(xiǎn)人群（如新生兒、孕婦、哺乳期婦女、青春期前兒童），除非有更嚴(yán)格的論證。
措施三：風(fēng)險(xiǎn)控制措施（Risk Control Measures）
即使經(jīng)過(guò)論證，也必須采取一切必要措施將風(fēng)險(xiǎn)降至最低。
嚴(yán)格的標(biāo)簽和警示（Labeling and Warnings）：這是強(qiáng)制性的。器械標(biāo)簽和使用說(shuō)明（IFU）中必須清晰注明：“含有DEHP”，“DEHP可能對(duì)生殖發(fā)育有害”，“對(duì)高危人群潛在風(fēng)險(xiǎn)更高”，“不建議用于新生兒、孕婦等（除非有特定說(shuō)明）”。
提供臨床使用指南：指導(dǎo)醫(yī)護(hù)人員在必要時(shí)選擇替代產(chǎn)品，或盡量減少與脂類(lèi)藥物同時(shí)使用、縮短使用時(shí)間等。
措施四：技術(shù)文檔與公告機(jī)構(gòu)審核
所有上述工作必須形成詳細(xì)、科學(xué)的技術(shù)文檔。
這份文檔需要接受公告機(jī)構(gòu)（Notified Body） 的嚴(yán)格審查。
公告機(jī)構(gòu)會(huì)評(píng)估你的替代方案搜索、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、瀝濾數(shù)據(jù)、毒理學(xué)分析和受益-風(fēng)險(xiǎn)論證是否充分、科學(xué)。
只有通過(guò)審查，醫(yī)療器械才能獲得CE認(rèn)證，符合MDR要求。
措施五：上市后監(jiān)督（Post-Market Surveillance）
即使產(chǎn)品上市后，制造商仍有持續(xù)責(zé)任。
收集數(shù)據(jù)：通過(guò)PMSR和PSUR報(bào)告，持續(xù)收集關(guān)于DEHP暴露的任何新信息或不良事件。
更新評(píng)估：一旦有新的科學(xué)證據(jù)表明風(fēng)險(xiǎn)增加，或出現(xiàn)了更安全的替代技術(shù)，制造商必須重新進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并必要時(shí)采取行動(dòng)，包括產(chǎn)品召回或更新。
